礼来，放弃信迪利单抗中国以外地区权益

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日前，据外媒FiercePharma报道，礼来的季度文件显示，今年10月礼来终止了信达生物的PD-1抑制剂Tyvyt（信迪利单抗）在中国以外地区的协议，并将该药重新交给信达生物。

礼来和信达生物关于信迪利单抗的合作始于2015年。当年3月和10月，礼来和信达生物两次签订战略合作协议，针对3个单抗（包括信迪利单抗）和3个双特异性抗体项目的开发达成战略合作，信达生物获得首付款及里程碑款总金额超15亿美元，这也成为当时中国生物医药历史上金额最大的国际合作。

2018年12月，信迪利单抗在国内获批上市。2020年8月，双方扩大信迪利单抗的战略合作，信达生物授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，礼来将致力于将信迪利单抗推向北美、欧洲及其他地区。根据该合同协议条款，信达生物将获得累计超10亿美元款项，包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。

2021年5月，礼来和信达生物向FDA递交了信迪利单抗的上市申请并获得受理，申报适应症为信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗，主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验资料。

2022年3月，FDA拒绝了信迪利单抗用于治疗新诊断的非鳞状非小细胞肺癌的上市申请。今年8月，礼来在提交的财报中表示不打算继续向FDA提交该适应症的申请。根据礼来财报，2020年、2021年、2022年上半年，信迪利单抗营收分别为3.08亿美元、4.18亿美元、1.59亿美元。同时，三季度财报显示，基于国内竞争加剧、医保降价，信迪利单抗三个季度均有所下滑，Q3营收7700万美元，同比下降29%。

近两年，国产PD-1出海频频受挫，除了信迪利单抗，今年5月君实生物和Coherus的特瑞普利单抗（torpalimab）在鼻咽癌方面的上市申请也遭到了FDA的拒绝，不过在完成FDA要求的质量流程变更后，两家公司已于7月重新提交了药物的申请，FDA已将特瑞普利单抗生物制剂许可申请（BLA）的目标判定日期定为2022年12月23日。

此外，今年7月百济神州发布公告，FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌患者的二线（2L）治疗的BLA的目标审评完成时间。之后不久，诺华发布2022年半年报，其中提到，根据FDA的反馈意见诺华将放弃雷利珠单抗单药治疗非小细胞肺癌的美国上市申请计划。同时，诺华首席执行官在电话会议中透露，在和FDA沟通后，FDA认为百济神州对于非小细胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人数方面和用药标准方面不能充分反映美国的情况。

总的来看，虽然创新药出海存在一定受挫的情况，但这些案例也提示临床试验设计和质量的重要性以及特定适应症在海外的市场空间问题。据业内专业人士表示，FDA 对单一国家临床数据接受的灵活性，很大程度上取决于试验用药是否能解决尚未满足的临床需求以及特定适应症的治疗现状，研究设计必须要考虑美国当前的治疗标准，比如患者病程的发展、先前疗法、对照组等，同时必须能进行现场核查。若不能满足这些要求，国际多中心临床试验是更好的选择。

文 | 医谷

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